肠道菌群+计算机：定制你的健康食谱与治疗方案(3)

如何寻找与疾病相关的肠道微生物？事实上，科学家已经在不同的分类水平上寻找到了多种疾病的生物标记物。有些标记物是在门或属水平，如与肥胖、IBD和癌症等相关的肠道微生物。当然，有些生物标记物并不具体涉及某个菌，可能是在某一类别或者某几类菌，也可能是其它分类标准，如肠型。仅从微生物分类的水平寻找生物标记物是不够的，宏基因组分析能够发现一些与疾病相关的微生物功能基因，从微生物实际参与的代谢过程来发现疾病的特异生物标记物似乎离摸清楚微生物与疾病的关系更近一步。但是很多研究只是停留在人体微生物与疾病的相关上，建立疾病与人体微生物的因果关系才能更好应用于临床。

此外，微生物的代谢产物对人体的影响广泛，寻找和鉴定与人的健康和疾病密切相关的代谢产物能够帮助人们了解具体的分子机制，从而为干预和治疗疾病提供有效的靶点。

一般情况下，先天免疫系统并不攻击人体共生微生物，它们之间存在密切的沟通和联系，共同维护人体健康。而肠道菌群是对饮食、基因和免疫信号等外环境做出反应的信号枢纽，可影响宿主的代谢、免疫力和对感染的反应。

该文章的另一位作者，来自德州大学西南医学中心的Vanessa Sperandio教授主要关注病原菌感染宿主的机制。她的研究涉及细菌是如何识别宿主，以及如何利用这方面的知识来干扰细菌的感染。其曾发表关于细菌病原体，如肠出血性大肠杆菌（EHEC）、沙门氏菌、土拉杆菌等典型的“超级细菌”，是如何利用微生物菌群与宿主的这种细胞—细胞之间的信号转导方法，来判断和识别宿主环境。研究发现病原菌与宿主之间的沟通依赖激素，包括宿主的肾上腺素和去甲肾上腺素（NE）等应激激素以及细菌芳香性激素样信号Autoinducer-3。

他们发现调节饮食可影响肠道微生物，进而对宿主的代谢状况产生影响，由此来寻找潜在的干预和治疗方式。研究表明，饮食习惯导致的肥胖以及相关代谢性疾病，与II型糖尿病密切相关，其中，肠道菌群是连结饮食和代谢的关键因素，而饮食是最重要的调节物质，不仅影响肠道微生物的组成，还能影响其代谢产物。通过饮食调节，如饮食中的植物多糖，使肠道微生物产生短链脂肪酸等物质来促进人体健康，减少炎症的发生。

微生物对人类健康有重要作用，它们不仅跟人的先天免疫和适应性免疫系统密切相关，帮助这两个免疫系统的发育和成熟，还能够直接作用于病原菌。

来自以色列魏兹曼科学院的Eran Elinav教授和Eran Segal教授指出，由于动物模型和人体存在差别，在小鼠模型中获得的研究结果仍需在人体中再次验证；现有的关于微生物和先天免疫的知识并不完美，可能还存在其它机制，微生物与先天免疫系统相互作用的关系复杂，所以需要系统地研究和筛选可作用于先天免疫系统的肠道微生物，并可能发现更多的相互作用机制。

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《自然》专刊的第一篇文章作者是华盛顿大学圣路易斯分校的杰夫·戈登（Jeff Gordon）教授，初步统计，仅从2015年至今，他们实验室已经发表了4篇Cell、2篇Science和1篇Nature文章。在这篇文章中，戈登教授关注的科学问题是：肠道微生物是如何通过基因和代谢途径来影响人体；人出生后，肠道微生物如何发挥作用；不同地区人的肠道菌群是否经历了一致的功能完善过程；肠道微生物的发育过程如何受母乳、断奶阶段食物种类的影响；出生后肠道微生物的发育过程阻断对儿童和成人期健康状况的影响；是否能通过特意和持续性地改变肠道微生物组成来促进健康。

从受精卵到胚胎发育，人们往往只考虑人类自身的细胞和器官的发育，并没有意识到人体微生物在整个发育过程中的作用。

免疫和肠道微生物已经成为不离不弃的“兄弟”。最新发表的这一系列文章概括了这个领域最前沿的进展，重点关注了肠道菌群与健康和疾病的关系，主要包括肠道微生物与人体生长发育、免疫系统、代谢系统以及抵抗病原菌等方面，研究者还提出了微生物组关联分析，有望精准地诊断和治疗疾病，以及微生物领域未来研究的发展方向。

在数百万年间，肠道微生物与人科动物协同进化，共同塑造了我们的免疫系统和发育进程。这样奇妙的生命过程近年来成为科学家们的研究热点。

肠道菌群+计算机：定制你的健康食谱与治疗方案

来源：段云峰/知识分子 2016-07-25 11:43

开发微生物全球定位系统（M-GPS）提供个性化干预指导，图片来自Nature ( Jack A. G. et al.， 2016)

人类为了杀灭病原菌发明了抗生素，但抗生素的使用会对人体微生物产生巨大影响，而人体微生物又与先天免疫和适应性免疫系统密切相关，这似乎形成了一个怪圈。人体共生微生物和病原菌究竟谁是敌是友，需要免疫系统来识别，三者之间形成了微妙的关系。理解微生物、宿主和病原菌之间的相互作用机制，将有助于制定通过调节微生物来对抗传染性疾病的策略。

如今，越来越多的研究表明，人体微生物与发育密切相关。母亲的口腔、肠道以及产道中的微生物组成，都会对婴儿肠道微生物组成、发育以及免疫系统发育和代谢过程产生影响。此外，产后接触的微生物、母乳中的低聚糖和其中的微生物以及断奶后的饮食等，也都会对婴儿肠道微生物产生影响。

4.Honda K， Littman DR. 2016. The microbiota in adaptive immune homeostasis and disease. Nature 535， 75–84.

...（全文约8877字）

6.Gilbert JA et al. 2016. Microbiome-wide association studies link dynamic microbial consortia to disease. Nature 535， 94–103.

肠道微生物与适应性免疫系统

适应性免疫系统，也称特异性免疫系统或获得性免疫系统，是针对特定病原产生的免疫系统。与先天性免疫系统不同，适应性免疫系统是后天被某些病原菌感染后，有针对性的形成的特异性免疫反应系统，该系统主要包括细胞免疫（T细胞）和体液免疫（B细胞）。由于每个人一生中遇到的病原菌的种类和机会是不同的，因此，不同人的适应性免疫系统具有十分明显的个体差异性。实际上，肠道微生物与适应性免疫系统密切相关，不同个体的适应性免疫系统受到肠道微生物的影响也不同。

2.Sonnenburg JL， B？ckhed F. 2016. Diet–microbiota interactions as moderators of human metabolism. Nature 535， 56–64.

事实上，人体微生物并不是一成不变的，它们始终处在动态变化中，摸清其变化规律十分必要。目前所有的努力并不是为了解释健康和疾病发生的原因，最终目的是为了预防疾病，为了预测未来的健康走向，这就需要结合多组学的信息，采用MWAS的方法对疾病进行精准的诊断和治疗。

Knight教授提出的微生物基因组关联分析（MWAS）方法，实际上借鉴了全基因组关联分析（GWAS）的称谓。华大基因也曾发表过一篇文章介绍了一种宏基因组关联分析（MGWAS）的方法。实际上它们都是类似的方法，目的都是将多种复杂的基因信息和表型信息进行关联分析，从而寻找与疾病关系密切的特异基因。